Psilocibina, Alzheimer e il mercato che verrà

A maggio 2026 Frontiers in Neuroscience ha pubblicato il caso di un’ottantenne giapponese-americana con Alzheimer avanzato: dieci anni di declino progressivo, cinque degli ultimi trascorsi in uno stato di quasi mutismo, con incontinenza cronica, mobilità dipendente, affettività piatta. La sua famiglia ha deciso di somministrarle cinque grammi di funghi contenenti psilocibina, ceppo Enigma. Circa diciannove ore dopo la somministrazione, la paziente si è svegliata e ha cominciato a parlare in modo autobiografico per diverse ore. Nei giorni successivi ha riacquistato la continenza urinaria, ha camminato in modo autonomo, si è vestita da sola, ha riconosciuto i familiari, ha prodotto umorismo spontaneo. Un mese dopo, una seconda sessione con tre grammi. I miglioramenti si sono protratti per settimane.

Il paper porta la firma di Marcos Lago, Mariana Cerveira e Joe Xavier Simonet, affiliati al Dipartimento Medico dell’Associação Cruz de Ankh di San Paolo — un’associazione privata legata alla ricerca psichedelica, distinta da qualsiasi istituto universitario o ospedale pubblico. La diagnosi di Alzheimer era clinica, priva di conferma biomarker: gli autori stessi ammettono che componenti vascolari o neurodegenerative miste non possono essere escluse. Nessuna scala cognitiva standardizzata è stata impiegata — nessun MMSE, nessun CDR, nessun ADAS-cog. Il dosaggio di cinque grammi di funghi grezzi è molto superiore agli standard dei trial clinici controllati, e gli autori dichiarano di averlo scelto sulla base di “osservazioni esperienziali precedenti”: una formula che nella letteratura accademica segnala l’assenza di un protocollo formalizzato.

Il peso epistemico corretto è dunque quello di un singolo caso osservazionale, senza gruppo di controllo, senza neuroimaging, prodotto fuori da un contesto istituzionale accreditato. La causalità non può essere stabilita. Le fluttuazioni spontanee proprie della malattia neurodegenerativa non sono escludibili. Tutto questo è vero. Ed è altrettanto vero che quanto descritto nel paper — se i resoconti dei familiari e degli osservatori sono accurati — rimane straordinario.

La psilocibina è un alcaloide indolico presente in circa duecento specie di funghi del genere Psilocybe e affini. Viene rapidamente convertita dall’organismo in psilocina, il metabolita attivo, che agisce come agonista parziale dei recettori serotoninergici 5-HT_2A nella corteccia prefrontale. Gli effetti dopo ingestione orale iniziano tra i venti e i sessanta minuti e perdurano quattro-sei ore. La sostanza non crea dipendenza fisica e sviluppa tolleranza rapida, il che rende l’uso compulsivo strutturalmente autolimitante — una proprietà farmacologica rara tra le sostanze classificate come pericolose.

Le aree con evidenze cliniche più consolidate riguardano la depressione resistente al trattamento: i trial di fase II condotti dall’Università Johns Hopkins e dall’Imperial College di Londra mostrano risposte clinicamente significative con una o due sessioni supervisionate. COMPASS Pathways ha condotto il trial di fase IIb più ampio della letteratura, pubblicato su NEJM Evidence nel 2022, su duecentotrentatré pazienti: riduzione significativa della depressione a tre settimane con la dose da 25 mg, senza mantenimento a dodici settimane rispetto al placebo. Studi pilota su dipendenza da nicotina e alcol mostrano tassi di astinenza superiori ai trattamenti standard, con campioni ancora piccoli. I risultati sull’ansia esistenziale in pazienti oncologici, provenienti da trial controllati a NYU e Johns Hopkins, sono considerati tra i più solidi dell’intera letteratura psichedelica recente.

Sul piano neurobiologico, il meccanismo terapeutico ipotizzato —: modello prevalente, non definitivamente provato — prevede una destabilizzazione transitoria del default mode network, la rete cerebrale attiva a riposo associata alla ruminazione e all’identità narrativa del sé. Studi di neuroimaging pubblicati su Nature nel 2024 documentano che la psilocibina desincronizza il cervello umano in modo dose-dipendente, producendo una riorganizzazione temporanea della connettività funzionale su larga scala. L’ipotesi che reti neurali residue nell’Alzheimer avanzato possano essere transitoriamente riattivate da un modulatore 5-HT_2A è biologicamente coerente con questa letteratura.

Nel 1970, il presidente Richard Nixon firmò il Controlled Substances Act, classificando psilocibina, LSD, mescalina e DMT nella Schedule I — la categoria riservata alle sostanze ritenute prive di uso medico accettato e ad alto potenziale di abuso. La decisione interruppe un filone di ricerca che nei decenni precedenti aveva prodotto migliaia di studi sull’uso terapeutico degli psichedelici. Quel che era un flusso si ridusse a una goccia, e così rimase per i tre decenni successivi.

Una ricerca pubblicata su ScienceDirect nel 2021 ha documentato che tra il 2006 e il 2020 l’NIH — il National Institutes of Health, il più grande finanziatore di ricerca biomedica al mondo — non ha erogato un solo grant dedicato a un trial di terapia psichedelica assistita. Zero, in quattordici anni. Il primo finanziamento federale americano specificatamente dedicato alla psilocibina come strumento terapeutico è arrivato nell’ottobre 2021, assegnato a Johns Hopkins Medicine per uno studio sulla dipendenza da tabacco: quasi quattro milioni di dollari, cinquant’anni dopo la chiusura del rubinetto.

Nel mezzo, la ricerca che esiste è stata finanziata quasi interamente da fondazioni filantropiche private, da organizzazioni no-profit come l’Usona Institute e la Beckley Foundation, e da piccole organizzazioni senza le risorse necessarie per condurre i costosi studi di sicurezza e i trial di fase III richiesti per l’approvazione regolatoria. Il sistema ha prodotto un corpo di evidenze preliminari solide e una pipeline terapeutica bloccata per mancanza di capitali pubblici. Quel vuoto ha avuto un erede.

COMPASS Pathways è una società per azioni quotata al Nasdaq e alla Borsa di Londra. Nata come associazione no-profit, si è convertita in azienda a scopo di lucro prima dell’IPO del 2020, che ha raccolto oltre trecento milioni di dollari. Nel 2018 aveva già ottenuto dalla FDA la designazione di Breakthrough Therapy per la psilocibina sintetica nel trattamento della depressione resistente: una corsia preferenziale verso l’approvazione regolatoria che ha posizionato l’azienda come primo operatore di mercato nella categoria.

La strategia brevettuale di COMPASS ha suscitato reazioni accese nella comunità scientifica e tra i ricercatori del settore. L’azienda ha brevettato una forma cristallina sintetica della psilocibina — il cosiddetto Polymorph A — sostenendo di aver risolto oltre sessanta problemi tecnici distinti nel processo di sintesi e formulazione. Come avevamo riportato nella nostra precedente analisi sul rapporto tra potere tecnologico e strutture regolatorie, la brevettabilità di un processo non implica la novità della sostanza: è esattamente il punto contestato dal nonprofit Freedom to Operate, che ha presentato una petizione di revisione post-concessione al Patent Trial and Appeal Board americano, sostenendo che le invenzioni di COMPASS dipendono da materiale precedentemente pubblicato. Il PTAB ha negato il proseguimento del procedimento, ma ha definito il brevetto su Polymorph A in modo così ristretto da renderlo, secondo i legali di FTO, sostanzialmente inassertabile contro produttori di psilocibina sintetica che utilizzino forme cristalline diverse.

La strategia di COMPASS non si è fermata alla molecola. L’azienda ha presentato domande di brevetto che includevano le specifiche dell’ambiente terapeutico — illuminazione soffusa, arredi morbidi, colori tenui, sistemi audio — e i comportamenti dei terapeuti durante le sessioni. L’Usona Institute, organizzazione no-profit concorrente, ha risposto pubblicando in open science sei paper sulla sintesi della psilocibina e sui suoi polimorfismi cristallini, mettendo nel dominio pubblico ciò che COMPASS stava cercando di chiudere nell’IP.

In Italia la psilocibina è classificata nella Tabella I delle sostanze stupefacenti: detenzione e vendita sono illegali fuori da contesti autorizzati. Nel luglio 2025 l’Istituto Superiore di Sanità ha ricevuto dall’AIFA l’autorizzazione per la prima sperimentazione clinica italiana, condotta presso la Clinica Psichiatrica dell’ospedale di Chieti, diretta da Giovanni Martinotti, con il contributo dell’Università G. d’Annunzio. Lo studio è finanziato con fondi PNRR e prevede l’arruolamento di sessantotto pazienti con depressione resistente.

La dichiarazione della Principal Investigator, la ricercatrice ISS Francesca Zoratto, merita attenzione: l’obiettivo esplicito è non solo valutare l’efficacia della psilocibina, ma esplorarne forme innovative non psichedeliche, capaci di eliminare gli effetti allucinogeni mantenendo il potenziale terapeutico. Un gruppo di ricerca italiano guidato da Sara De Martin, Andrea Mattarei e Paolo Manfredi ha già sintetizzato cinque varianti chimiche della psilocina, ingegnerizzate per un rilascio cerebrale più graduale e prolungato rispetto alla molecola originale. Forme sintetiche modificate. Brevettabili.

La sequenza è leggibile: la molecola naturale entra come punto di partenza di un processo di trasformazione industriale il cui prodotto finale sarà diverso, controllato, commercialmente esclusivo. Questo meccanismo non richiede un’intenzione coordinata. È sufficiente la struttura di incentivi: chi finanzia la ricerca definisce quali domande vengono poste, e le domande poste con fondi privati tendono a convergere verso risposte brevettabili. Cinquant’anni di assenza della ricerca pubblica hanno lasciato il campo libero. Il campo è stato occupato.

La paziente ottantenne di San Paolo ha probabilmente vissuto qualcosa di reale. I limiti metodologici del paper non cancellano il resoconto: li inquadrano, li pesano, li rendono interpretabili senza proiettarli in direzioni che le evidenze disponibili non autorizzano. La scienza funziona per approssimazioni successive, e i case report hanno la funzione precisa di aprire domande che i trial controllati dovranno poi rispondere. Su questo, il paper è onesto: gli autori stessi scrivono che i risultati non implicano la reversione della malattia, ma suggeriscono che capacità funzionali residue possano persistere nella neurodegenerazione avanzata e diventare transitoriamente accessibili.

Quello che la scienza istituzionale — quella finanziata, autorizzata, indirizzata — farà con questa domanda dipende in larga misura da chi terrà i cordoni della borsa nei prossimi anni. La psilocibina naturale, presente in un fungo reperibile su quasi ogni continente, non genera royalty. La sua versione sintetica modificata, de-psichedelizzata, stabilizzata in una forma cristallina specifica e somministrabile in un setting brevettato da un’azienda quotata, le genera. La direzione in cui si muovono i finanziamenti pubblici italiani — verso la versione modificata, non verso la molecola originale — è già visibile. Può darsi che la versione industriale sia clinicamente superiore. Può darsi che sia semplicemente più redditizia. Distinguere le due cose richiederà ricerca indipendente che, al momento, quasi nessuno sta finanziando.